这世界上存在着两种人：男人和女人，当男人和女人相遇时会发生什么事情呢？电影《和沙漠的500天》中的“沙漠”不是指地面完全被沙所覆盖的地方，而是女主的人名，沙漠是一个特别爱整洁爱干净，到哪个公司上班，哪个公司的盈利效率会飙升，租的房价租金永远比平均市价要低的神奇女孩。沙漠和男孩汤姆在同一家贺卡公司上班，他们第一次聊天是在电梯里，汤姆觉得沙漠是一个很有意思的女孩，上班时常常会不自觉地偷看沙漠。
 
他们再次聊天时有聊不完的话题，像一般恋情发展的情节一样，一起去酒吧，牵手逛宜家家居，压马路，去公园，看电影，看画展，唯一不同的是沙漠并没有认真对待这段感情，她只是随性地没有包袱地在谈恋爱，她觉得不管恋爱发展到什么程度，只要两人开心就好。

而爱情对汤姆来说是有魔力的，恋爱中的他注意自己的外表，觉得空气里充满着爱的味道，他变得无比地快乐，跳着舞曲上班，对工作充满激情，写贺词的灵感爆满。正在热恋中的汤姆爱上了沙漠，爱她的一切，爱她的笑容，爱她的秀发，爱她脖子上心形胎记，爱她说话前先舔一下嘴唇，爱她的笑声。 然而生活会发生很多事情，沙漠和汤姆经常吵架，甚至会为听音乐这种小事而争吵，沙漠决定分手，她喜欢一个人生活，觉得恋爱太麻烦，总有人会受伤，她觉得女人能自由独立地生活，做别人女朋友会让她觉得不舒服，她认为世界上没有爱情，那根本是幻想。

分手后，沙漠离开了公司，上班时汤姆还是会习惯性地望向沙漠以前在公司坐的位置，他变得无精打采，垂头丧气，形单影只，不爱说话，悲伤变成了他唯一的朋友，公司领导看他如此伤心，让他去写悼词。汤姆失恋后，有段时间里他开始讨厌沙漠，讨厌她的一切，讨厌她弯曲的牙齿，讨厌她的发型，讨厌她疙瘩的膝盖，讨厌她脖子上蟑螂状的胎记，讨厌她说话前先抿嘴唇，讨厌她的笑声，讨厌他们曾经共同喜欢的一首歌。


于是他去相亲，在相亲的过程中，不管多么具有魅力的女孩都吸引不了他，他的思想很混乱，一方面，他想忘了她，另一方面，他知道她是整个宇宙中唯一能让他开心的人，他总是不经意会想起他们曾经在一起的场景。沙漠和汤姆再次见面时，他们又像朋友一样聊得很愉快，一起喝咖啡，跳舞，坐车。汤姆主动去沙漠家参加派对时，发现沙漠手上戴了订婚戒指，他的整个世界变成了灰色调，灰色调了一个月，在这一个月里他不修边幅，穿睡衣去商店买酒，喝醉，辞掉工作。曾经不愿意成为别人女朋友的沙漠，成为了别人的妻子。汤姆换了工作，主动追求自己的梦想——做建筑师，在面试然中汤姆认识了另一个女孩……关于他和沙漠的500天，到此结束。

汤姆因为莎莫体验到了爱情的美好，并最终学到了表达爱，勇敢追求爱；莎莫在汤姆身上看到了爱，看到了那种义无反顾、全身心地付出，学会了相信爱情。好的爱情，是锦上添花，彼此独立，相互欣赏和吸引，愿意为彼此付出，共同成长。世界上没有奇迹，没有命运，没有事情是注定的，一切要靠自己主动争取和把握，工作如此，爱情也如此！